"L'Utilizzo degli Inibitori dell' Istone Deacetilasi in Ematologia"

Gli Istoni sono le più abbondanti proteine legate al DNA nella cellula eucariote. Essi, in numero totale di 5, (H1, H2A, H2B. H3, H4) sono organizzati a formare il nucleosoma che rappresenta l’unità di base della cromatina. Precisamente gli Istoni H2A, H2B, H3 e H4, in numero di due ciascuno formano il core del nucleosoma; mentre H1 funziona come linker tra i vari nucleosomi. Ne risulta una struttura simile a una “collana di perle”. La Cromatina subisce una serie di modifiche post- traslazionali (processi epigenetici) che esitano nella creazione di vari pattern di espressione genica. Tra queste l’acetilazione degli Istoni è uno dei processi più studiati e sembra avere un ruolo fondamentale nella regolazione dei nucleosomi. Ad esempio l’acetilazione della Lisina porta ad alcune modifiche nella struttura della cromatina che riducono l’interazione DNA-Istoni così da facilitare la trascrizione. Lo stato di acetilazione degli Istoni è regolato tramite vari enzimi: Istone Deacetilasi (HDACs) e Istone Acetil-Transferasi (HACs). Nell’uomo si conoscono diciotto diversi HDACs appartenenti a quattro classi diverse in base all’omologia con deacetilasi batteriche. Questi enzimi regolano l’espressione genica tramite almeno tre diversi meccanismi. Alterazioni dell’equilibrio tra HDACs-HAT sembrano essere coinvolte nella cancerogenesi. In molte malattie ematologiche sono state riscontrate traslocazioni cromosomiche risultanti nello sviluppo di proteine che esercitano il loro effetto oncogenetico tramite l’interazione con HDACs. Gli inibitori dell’Istone Deacetilasi hanno un effetto anti-tumorale in molti tumori. Essi riconoscono vari target, la cui acetilazione ne modifica la funzione come regolatori dell’espressione genica, della proliferazione cellulare, migrazione e morte di cellule trasformate. Questi farmaci sembrano essere selettivi per le cellule tumorali: questo comporta un notevole vantaggio in termini di riduzione degli effetti avversi. HDACi sono emersi inoltre come potenti agenti anti-infiammatori potenzialmente utilizzabili in malattie quali artrite reumatoide e lupus erythematosus. Si conoscono quattro classi di Inibitori in base alla struttura chimica, alle proprietà biologiche e biochimiche: 1)Acidi Idrossiamminici, tra cui SAHA e LBH589 (Panobinostat); 2)Acidi Alifatici tra cui L’acido Valproico (VPA); 3)Peptidi Ciclici tra cui MS-275 e MGCD0103; 4)Benzamidi tra cui FK-228. TSA (Tricostatina A) è il primo composto naturale scoperto con attività inibitrice di HDACs. SAHA (Suberoylanilide hydroxamic acid), un analogo strutturale di TSA, è il primo Inibitore dell’Istone Deacetilasi, approvato dalla FDA per il trattamento di Linfomi a cellule T cutanei in pazienti con malattia progressiva, recidivata o persistente o dopo due diverse terapie sistemiche. Questo agente è risultato ben tollerabile con anemia e neutropenia come effetti avversi dose-limitanti. Altri effetti avversi dose-limitanti sono stati anoressia, diarrea e disidratazione riscontrati principalmente durante il loro utilizzo per il trattamento delle neoplasie solide. Oltre a Vorinostat altri Inibitori si sono dimostrati efficaci sia nel Linfoma cutaneo a cellule T che in altri tumori. Il ruolo di questi Inibitori è in parte legato all’induzione dell’acetilazione degli Istoni, con riattivazione dell’espressione di geni onco-sopressori che provocano arresto della crescita e della differenziazione cellulare e induzione dell’apoptosi in cellule tumorali. Ad oggi almeno ottanta studi clinici, principalmente di Fase uno o due, sono in corso per testare l’attività dei vari Inibitori in neoplasie ematologiche e solide come singoli farmaci o in associazione tra loro e con terapie convenzionali. Tra le malattie esaminate ci sono: Leucemia Mieloide Acuta (AML) ricadute o refrattarie alla terapia convenzionale, Mielodisplasie (MDS), Leucemia Linfatica Cronica (CLL), Leucemia Linfoblastica Acuta (ALL), Leucemia Mieloide Cronica (LMC), Linfomi NH, Linfoma Di Hodgkin, Neoplasie Linfoidi o Solide refrattarie, Carcinomi del Colon –Retto, Rene e Pancreas refrattari, Tumori Polmonari (SCLC/NSCLC) e pleurici, Sarcomi, Carcinomi della Mammella, dell’Utero e dell’Ovaio, Carcinoma della Prostata. La nostra esperienza si basa su studi clinici effettuati su linee cellulari MO7-e (AML M7) e p39 (MDS) utilizzando SAHA e ITF2357. Secondo la nostra esperienza questi due farmaci esercitano una significativa azione antiproliferativa e proapoptotica su linee cellulari megacarioblastiche e mielomonocitiche. In conclusione possiamo affermare che gli Inibitori dell’Istone Deacetilasi rappresentano una nuova classe di farmaci anti-tumorali promettenti